《罪案第六感第一季》是一部關於辦案的電視劇作品，故事發生在了美國本土。
Daniel Pierce博士（Eric McCormack）是一位專攻人類行為學的神經科學家，在芝加哥某大學裏任教。他不僅對人類大腦的工作方式有著獨特的見解，而且有一項獨門絕活——他能夠從他人不自覺的表情和下意識的動作中找出規律，從而洞悉對方說的是真話還是假話、想要隱瞞什麼秘密。在本劇中，他將幫助聯邦政府偵破一系列疑難案件（就像《超感警探》中的Patrick Jane一樣）。
Daniel雖然是個天才，但和這個世界上許多天才一樣性格怪異，不擅長與人交流——這多半和他對這個世界的「奇思妙想」和「另類觀點」有關。更糟的是，他患有一定程度的妄想型精神分裂癥，是個有嚴重人格缺陷的人。但Daniel不認為那是壞事，他甚至覺得自己的有些幻覺是天賜的禮物。某些情況下，那些幻覺能讓他的大腦更好地工作，將他清醒時忽視的疑點「串聯」起來。但另一些情況下，那些幻覺成了他最大的夢魘，導致他行為反常、失去理性，甚至對周圍的人造成危險。Daniel的精神狀況讓他幾乎交不到什麼真心朋友，更不用說愛情了。雖然他也渴望得到友情，渴望有一個終身伴侶，但是現在……只有他最喜愛的音樂和復雜的縱橫字謎能讓他保持一顆平靜的心。
FBI探員Kate Moretti（Rachael Leigh Cook）是一位年輕美貌的FBI女探員，也是Daniel曾經教過的學生。事實上正是由於Kate的極力推薦，聯邦政府才考慮讓Daniel擔任「刑偵顧問」。和她的同事們不一樣，Kate不僅能夠容忍Daniel的怪癖，而且還能從他身上找到「優點」——Daniel奇特的思維方式常常能幫助Kate找到別人忽視的重要線索，從而在案件調查工作中取得重大突破。
Max Lewicki（Arjay Smith）在大學裏待了九年時間，一共修習了16門主要課程，但至今沒有拿到一個學位，被人戲稱為「永遠的大學生」。如今Max成了Daniel的教學助手，他就像是個「保姆」，必須時時刻刻確保Daniel不惹麻煩。Natalie Vincent（Kelly Rowan）是Daniel最好的異性朋友，智力水平與其不相上下。LeVar Burton在劇中扮演大學校長Paul Haley；Jamie Bamber扮演學校新來的Michael Hathaway教授，Kate對他很感興趣。