公元794年，日本桓武天皇時期，京都長岡被其胞弟早良親王怨靈詛咒，天災人禍不斷。桓武天皇被迫遷都平安京，由此開啟四百年平安時代序幕。彼時權貴內部鬥爭激烈，人民生活疾苦，世間因此怨靈叢生，人、鬼與怪物屏息同棲。隸屬於宮廷陰陽寮的陰陽師們，作為平衡天、地、人、鬼間矛盾的存在，自此活躍在歷史舞臺上，其中最為耀眼的便是身世成謎的安倍晴明（野村萬齋 飾）。右近衛中將源博雅（伊藤英明 飾）受托拜訪安倍晴明，被所目睹的奇異景象及晴明的個人魅力深深折服；晴明亦被博雅正直的品德吸引。故事便從兩人宿命相識，結下珍貴情誼開始。
宮廷內近來異事頻發。左大臣藤原師輔之女誕下敦平親王，嬰兒降世卻身負詛咒。晴明招來蜜蟲（今井繪理子 飾）和神秘女子青音（小泉今日子 飾），與博雅一同化解惡咒，卻反遭誣陷。原來一切皆是陰陽頭道尊（真田廣之 飾）所為。他利用左右大臣間矛盾與後妃間爭寵頻生事端，更欲召喚出150年前的最強怨靈早良親王，將平安京徹底顛覆……